Piero nace entre 1415 y 1420 en Borgo Sansepolcro, dominio sustraído por el emperador Carlos V de la Iglesia y cedidos como feudo de la familia Malatesta de Rimini. Siguió probablemente a Perugia, y seguramente a Florencia, al maestro Domenico Veneziano. Permaneció en Florencia sólo durante el 1439, pero fue un año fundamental para él porque conoció las obras de Masaccio, de Donatello y de Angelico, además de las teorías de Brunelleschi y de Alberti.